研究方向：
1）疼痛感受的TRP离子通道的小分子配体门控机制
2）动物毒素对离子通道的调控机制
3）通过计算，设计新的蛋白质或者改造天然蛋白质来调控离子通道的功能
研究内容：
离子通道是位于细胞膜上的膜蛋白，由于它们的开闭直接决定了细胞内外离子的跨膜运动与神经电信号，所以它们是一大类药物作用靶点。深入理解小分子化合物调控离子通道功能的机制对于新药物的研发有着十分重要的指导作用。要理解这样的机制，就需要在原子层面掌握小分子化合物与膜蛋白的相互作用细节。作为膜蛋白，通过传统的蛋白质晶体X射线衍射的方法来解析离子通道的三维结构十分困难；随着冷冻电镜（cryo-EM）技术在近几年来的飞跃，以TRPV1离子通道为代表的一系列膜蛋白的高分辨率三维结构得到了解析，这些成果明确地显示了冷冻电镜技术的解析膜蛋白结构中远大前景。然而，即使在高分辨率冷冻电镜结构上，小分子化合物及其与膜蛋白的相互作用也经常不能得到有效解析。以感受疼痛等刺激性信号的TRPV1通道为例，虽然辣椒素结合状态的TRPV1通道结构达到了4.2Å的分辨率，但是对辣椒素分子本身，仅仅有一小块电子密度可见，其大小远远小于辣椒素的化学结构，且它与通道的相互作用细不可见。这样，如何从越来越多的膜蛋白冷冻电镜结构中提取小分子化合物与其互作的信息就成为了一个挑战。
我们实验室通过使用RosettaMembrane等计算生物学工具，首次实现了在细胞膜环境内的辣椒素分子与TRPV1通道的对接，并在原子层面计算了辣椒素分子与通道蛋白质残基之间的范德华力，氢键等各种相互作用的位置与强度。我们进一步通过双突变循环，单通道记录等电生理实验手段，验证了之前计算的预测。这样通过“计算 ＋ 实验”的研究范式，阐明了辣椒素激活TRPV1通道的结构机制。这样的研究范式有双重意义：第一，TRPV1通道是重要的镇痛药物靶点，所以阐明辣椒素作为其经典的小分子化合物激动剂的作用机制对将来开发更多的TRPV1调节药物有着重要的指导作用；第二，TRPV1的三维结构解析是有着里程碑意义的冷冻电镜技术成果，从这个三维结构上进一步提取小分子化合物与通道蛋白的相互作用细节，为将来在其它蛋白质冷冻电镜结构上研究小分子化合物的作用机制树立了榜样。
离子通道蛋白质的每一个原子无时无刻不在运动中，然而，通过X射线衍射或者冷冻电镜技术得到三维结构仅仅是离子通道在晶体或者冷冻环境下某一状态的“快照”，要从中推测通道在细胞环境下的门控机制很有挑战性。所以，我们利用荧光能量共振转移（FRET）现象对于荧光团之间距离的敏感性来观察通道蛋白的构象变化。TRPV1通道作为人体的温度感受器之一，其在细胞环境中的热激活机制一直悬而未决。我们建立了全细胞荧光膜片钳联合系统，通过在TRPV1的不同部位引入荧光标记，在全细胞电生理记录的同时进行FRET成像，从而实时地观察到了在热激活过程中TRPV1的孔区外侧发生了较大的构象变化，提示通道孔区在其热激活中的重要作用。
产毒动物如蝎子等利用毒素来完成捕食，防御等生物学行为，它们的毒素也具有很大的药用潜力。我们通过采用“计算 ＋ 实验”的研究范式，发现了针对TRPV1通道的蝎毒RhTx和BmP01分别采用影响TRPV1的热激活与氢离子激活的机制，来打开该通道并引起强烈的疼痛，并明确了毒素与该通道的结合方式。
我们实验室将立足于对疼痛相关的TRP离子通道配体门控机制的基础研究，深入理解相关离子通道病的结构机制以及离子通道调控分子的作用机制，并设计针对TRP通道的新型调控蛋白分子，为将来开发新的镇痛药物打下坚实的基础。
招生方向：
药理学，生物物理学
研究手段：
单细胞膜片钳，单通道记录等电生理技术；蛋白质三维结构预测，分子对接，蛋白-蛋白对接，蛋白质设计等计算结构生物学技术；荧光能量共振转移（FRET），钙荧光成像等成像技术; 全细胞荧光膜片钳联合系统
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