2020年12月31日，《Stem Cell Reports》在线发表了浙江大学脑科学与脑医学学院孙秉贵教授课题组关于调控成体神经发生影响阿尔茨海默症病变的研究，题目为“Deleting Adult Neural Stem Cells Improves Synaptic and Cognitive Functions in Alzheimer Models”。

阿尔茨海默症（Alzheimer’s disease, AD）是最常见的神经退行性疾病，也是一种由多因素引起的复杂疾病。其主要临床表现为进行性的认知功能损伤，比如学习和记忆能力的下降甚至丧失。虽然AD的发病机制还不十分清楚，但淀粉样蛋白（amyloid β, Aβ）在脑中的异常聚集与AD密切相关。研究表明，过多的Aβ可导致神经元活性异常及突触结构和功能障碍，从而可能引起与学习记忆相关的神经环路活动异常。然而，Aβ聚集导致神经元活性异常及突触功能障碍的机制，尚待进一步研究。

新的神经元可在多数成年哺乳动物包括人类的海马齿状回中持续产生，这些新生的神经元可以嵌入已经存在的神经环路，并参与学习和记忆等多种认知功能的调控。和成熟神经元相比，特定发育阶段的新生神经元具有更强的可塑性，从而使其在神经环路活动的调控中具有独特地位。我们之前的研究发现，过表达Aβ的AD转基因小鼠海马中，新生神经元的形态及功能整合出现异常。近年来的研究提示，AD患者海马中的成体神经发生也发生障碍。然而，异常成体神经发生是否与过表达Aβ的AD小鼠认知损伤相关，尚不清楚。

本研究中，我们通过遗传学手段（GFAP-TK小鼠结合GCV处理）和药物处理（MAM腹腔注射）在两个AD小鼠模型（hAPP-J20和APP/PS1）中抑制成体神经发生，行为学检测（水迷宫和Y迷宫）结果表明，抑制成体神经发生可改善AD小鼠的空间学习和记忆能力（图1）。免疫染色及生化检测结果发现，抑制成体神经发生对Aβ斑块、可溶性Aβ及hAPP的剪切没有影响（图2）。电生理检测提示，抑制成体神经发生可恢复AD小鼠海马齿状回颗粒细胞的突触传递（图3）。进一步的研究发现，抑制成体神经发生后，AD小鼠海马齿状回中calbindin表达下降受到了抑制，而在海马中敲减calbindin的表达，则消除了抑制成体神经发生对AD小鼠突触及认知功能的改善作用（图4）。这些结果提示，异常的成体神经发生可能在AD小鼠的认知障碍中起作用，而抑制成体神经发生可改善AD小鼠的学习和记忆。这一作用不是因为Aβ的减少所引起，而是与齿状回颗粒细胞中突触传递的恢复相关，并且calbindin的表达变化在此过程中发挥重要作用。

图1. 抑制成体神经发生改善AD小鼠的空间学习和记忆。（A）GFAP-TK结合GCV处理显著抑制新生神经元（DCX⁺）的生成；（B-F）：水迷宫检测结果显示，抑制成体神经发生改善AD小鼠的空间学习和记忆；（G, H）：Y迷宫检测结果同样显示，抑制成体神经发生改善AD小鼠的空间学习和记忆。

图2.抑制成体神经发生不影响AD小鼠海马中淀粉样斑块（A, B）、hAPP的剪切（C, D）以及可溶性Aβ的含量（E）。

图3. 抑制成体神经发生改善AD小鼠海马齿状回颗粒细胞中的突触传递。（A, B）：eEPSC和eIPSC检测结果；（C-H）：mEPSC和mIPSC检测结果。

图4. 钙结合蛋白calbindin表达的变化介导抑制成体神经发生对AD小鼠突触和认知功能的改善作用。（A, B）：和正常小鼠（左上）相比，AD小鼠海马中calbindin的表达明显下降（右上），抑制成体神经发生可恢复AD小鼠海马中calbindin的表达（左下），shCalb1可有效敲减calbindin的表达（右下）；（C-F）shCalb1敲减calbindin表达后，抑制成体神经发生对AD小鼠海马齿状回颗粒细胞突触传递的改善作用消失；（G, H）shCalb1敲减calbindin表达后，抑制成体神经发生对AD小鼠认知功能的改善作用消失（Y 迷宫）。

虽然本研究的结果提示，抑制成体神经发生可改善AD小鼠的突触和认知功能，但我们认为，我们的结果并不排斥增强成体神经发生对AD小鼠的改善作用，尤其是增强正常健康的新生神经元的生成。如果仅仅增加新生神经元的数量，而不改善其形态（比如树突结构及树突棘密度等）和功能整合，反而对AD可能有进一步损伤的作用。

浙江大学医学院的张晓琴（现就职于宁波大学医学院）、梅宇飞和何洋博士为论文的共同第一作者。特别感谢浙江大学医学院的周煜东教授在课题进行过程中提供的帮助，周煜东教授也是本文的通讯作者之一。感谢浙江大学医学院的王晓东教授在行为学及calbindin敲减实验中提供的建议和帮助，感谢浙江大学医学院的赵经纬教授及杨巍教授等在抗体方面的帮助。同时感谢实验室的魏小杰、王静、张亦平及其他参与研究的同学。本课题得到国家自然科学基金、浙江省自然科学基金和科技部重点研发计划项目的资助，特此致谢。