2017年10月20日，Journal of Neuroscience在线发表了浙江大学神经科学中心沈颖教授课题组题为Ablation of TFR1 in Purkinje cells inhibits mGlu1 trafficking and impairs motor coordination, but not autistic-like behaviors的论文。该研究揭示了一个特异性调控代谢型谷氨酸受体（mGlu1/5）运输的蛋白TFR1，并且还表明平行纤维到浦肯野细胞的突触传递变化可以导致运动行为改变，但不足以造成类自闭症行为，为小脑参与精神疾病的发生的解析提供了新思路。

大量文献表明mGlu1/5信号异常在许多认知疾病、神经退行性疾病和精神疾病，如脆性X综合症、自闭症、AD、PD、癫痫发生中有重要作用。因此，mGlu1/5成为许多药厂（诺华制药等）紧盯的重要药物靶点。但是，许多mGlu1/5的临床试验效率都比较低，一个主要原因就是目前对于其调控机制，尤其是运输机制的了解比较肤浅。沈颖课题组前期研究在PNAS发表论文，阐述了一个接头蛋白Numb在调节mGlu1运输中的重要作用。他们的研究表明，在浦肯野细胞中敲除TFR1不会改变浦肯野细胞的突触结构，但会造成突触上的mGlu1表达下降。进一步，他们发现敲除TFR1可以造成小G蛋白Rab8和Rab11在突触上的表达水平，从而改变mGlu1的突触内运输，造成mGlu1突触表达下降。这种下降具有一定的特异性，因为离子型谷氨酸受体AMPA没有改变。mGlu1的突触表达下降进一步造成平行纤维到浦肯野细胞的长时程抑制（LTD）受抑制，并进一步影响动物的协调运动。

有意思的是，近期一些发表在高水平杂志的论文提示，浦肯野细胞本身的功能异常足以造成动物的类自闭症非运动行为，但其机制尚不清楚。这些工作发现一些自闭症基因突变后可以造成浦肯野细胞的电生理，同时也造成浦肯野细胞突触结构的变化以及一些转录相关的重要蛋白变化，如mTOR。沈颖课题组的工作表明，仅有浦肯野细胞突触电生理特性的改变不足以造成类自闭症行为。比如，敲除TFR1不足以造成浦肯野细胞内在兴奋性的改变，也不足以改变其突触结构。这项工作提示，自闭症基因可能改变了无论是浦肯野细胞还是其下游联系，并进一步造成小脑的输出功能的改变。因此，将来有必要详细研究自闭症基因如何改变了小脑-下丘脑回路的结构变化。

该研究由沈颖课题组博士生周佳欢、王新泰，讲师周亮等人共同完成，得到国家自然科学基金的资助。合作者包括武汉数学物理所徐富强团队。

     原文链接：http://www.jneurosci.org/content/early/2017/10/20/JNEUROSCI.1223-17.2017。