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沈颖教授团队在《Journal of Neuroscience》上发文揭示塞来昔布:治疗难治性癫痫病人的新希望

来源:超级管理员 发布时间:2018-03-14 阅读数:413

2018年2月28日,Journal of Neuroscience在线发表了浙江大学神经科学中心沈颖教授课题组题为Celecoxib Ameliorates Seizure Susceptibility in Autosomal Dominant Lateral Temporal Epilepsy的论文。该研究揭示了导致一种难治性癫痫(常染色体显性侧颞叶癫痫,Autosomal Dominant Lateral Temporal Epilepsy,ADLTE)小鼠抽搐发作的原因是颞叶皮层锥体神经元放电增加,cPLA2-Cox2通路活性增加而导致Kv1.2表达下降是内在机制。更重要的是,他们首次发现一种用于治疗慢性炎症的药物(塞来昔布)可以显著改善ADLTE小鼠的癫痫发作和延长动物生命。这项工作为ADLTE乃至难治性癫痫病人的治疗提供了全新的思路。

癫痫治愈率极低,给患者和家庭带来极大痛苦和沉重负担。由于发病机制不清楚,一部分癫痫患者病情得不到有效控制,变成难治性癫痫。ADLTE是一种难治性癫痫,神经科常用卡马西平类等抗癫痫药短期抑制ADLTE,却不能根治。更糟的是卡马西平给带患者带来全身性副作用,如低钠血症、红斑狼疮样综合症和腺体病等。LGI1是ADLTE的致病基因,已经发现了34个LGI1突变家系。日本的一个研究组2015年在Nat Med发文,提出恢复海马谷氨酸能突触传递的药物4PBA可以改善一种LGI1突变鼠的癫痫症状和延长其生命,但对于其他LGI1突变小鼠和LGI1敲除鼠无效。因此,迫切需要从新的角度研究ADLTE的发病机制,为寻找新治疗靶点提供基础。

利用LGI1敲除小鼠,沈颖课题组阐明了LGI1缺失导致皮层锥体神经元兴奋性增加是癫痫发作的根本原因。LGI1缺失降低了突触中Kv1.2的表达,Kv1.2电流下降,神经元内在兴奋性增加,从而导致癫痫发作。LGI1小鼠的许多皮层锥体神经元内在兴奋性都增加,但中间神经元兴奋性没有改变。这种改变可能是LGI1缺失造成cPLA2-Cox2信号活性改变而形成的,因为Cox2活性在小鼠出生后不久癫痫没有发作前即增加,说明了自发性癫痫发作与海马点燃性癫痫发作的重要区别。最为重要的是,沈颖课题组的工作首次发现少量注射塞来昔布(一种FDA批准用来治疗关节炎和月经不调的药物)足以恢复锥体神经元中Kv1.2的表达,从而降低神经元的兴奋性,减少动物的癫痫发作和延长生命。由于塞来昔布是一种已经批准用于临床的药物,同时其对于致死性癫痫的较好治疗效果,因此,塞来昔布是一种很有前途的用于治疗难治性癫痫的药物。事实上,已经将塞来昔布和另一种Cox2抑制剂用于少数难治性癫痫病人(经病人知情批准),病情得到极大缓解,治疗取得了极大成功。

该研究由沈颖课题组博士生周琳和讲师周亮等人共同完成,得到国家自然科学基金的资助。原文链接:http://www.jneurosci.org/content/early/2018/02/28/JNEUROSCI.3245-17.2018。