康利军团队在《Neuron》发表论文，揭示胶质细胞调控神经元适应性和衰老退变的神经机制

神经胶质细胞在神经系统中扮演着重要角色，参与神经元的分化、形态发生、突触生成、环路形成和维持等过程，对神经元的发育、功能和健康至关重要。从秀丽线虫、果蝇、斑马鱼、小鼠到人类，胶质细胞的起源、结构和功能在进化上高度保守^[1]。相对于神经元而言，神经胶质细胞的电活动较弱，因而长期被认为在神经系统中发挥着支持、保护和营养等管家功能。

2024年3月5日，浙江大学医学院脑科学与脑医学学院、浙江大学医学院附属第四医院、双脑中心康利军教授团队在权威神经科学期刊《神经元》（Neuron）上发表了题为“Phasic/tonic-like glial GABA differentially transduce for olfactory adaptation and neuronal aging”的研究论文。他们发现，AMsh胶质细胞可以通过两条不同的GABA信号通路，分别调控嗅觉神经元的实时嗅觉适应性和长时程衰老退变（图1）^[2]。

图1  相位/持续型胶质细胞GABA传导差异性调控嗅觉适应性与神经元老化

“入芝兰之室，久而不闻其香”，适应性是神经系统最基本的特性之一。康利军教授团队在之前的研究中发现，在秀丽线虫的化学感受器中，鞘状神经胶质细胞（AMsh glia）可以通过GPCR感受气味刺激并实时释放GABA，作用于ASH感觉神经元上的GABA_A受体LGC-38，即时抑制ASH神经元的活性，从而促进嗅觉适应性的产生。这项工作提出了嗅觉感受的胶质细胞-神经元双受体模型，并揭示了胶质细胞是神经元适应性产生的重要推动力（Neuron 2020）^[3]。然而， AMsh胶质细胞如何分泌GABA？其对神经元的调控作用和机制是否存在时空特异性？这些问题仍不清楚。

在本期Neuron发表的论文中，康利军团队发现AMsh胶质细胞在感受气味刺激后，通过胞质钙升高，触发囊泡型GABA分泌（依赖于囊泡型GABA转运体UNC-47/VGAT），实时作用于ASH感觉神经元，从而促进嗅觉适应性；而且，在静息钙水平下，AMsh胶质细胞还可以通过bestrophin离子通道（Best-9/-13/-14），缓慢渗透性释放GABA，激活ASH感觉神经元上 GABA_B受体GBB-1，进而通过PLCβ信号通路，调控转录因子HSF-1的活性，延缓ASH神经元的衰老退变。

这项工作发现了AMsh胶质细胞-ASH感觉神经元局域环路中具有不同重要生理功能的两条GABA信号通路：（1）UNC-47/VGAT- LGC-38/GABA_A快信号通路，其关键基因UNC-47主要定位于AMsh胶质细胞的胞体和胞体近端的突起上，LGC-38则局限表达于ASH神经元的胞体和轴突；（2）Bestropin- GBB-1/GABA_B慢信号通路，其关键基因Bestropin通道和GBB-1分别广泛表达于AMsh胶质细胞和ASH神经元的各个部位。此外，UNC-47/VGAT 依赖性GABA释放需要高钙触发，而Bestropin通道可以在低钙条件下释放GABA。同时，相对于LGC-38/GABA_A受体,GBB-1/GABA_B受体对GABA的亲和度更高，其激活所需的GABA浓度也更低。这些研究为我们深入理解胶质细胞在感知觉编码和神经元衰老退变中的关键作用提供了新的视角。

浙江大学医学院附属第四医院、浙江大学国际健康医学研究院博士后程汉奎、浙江大学医学院脑科学与脑医学学院陈杜博士、博士生李笑为该论文共同第一作者，康利军教授为论文通讯作者。该项研究工作得到了浙江大学脑科学与脑医学学院段树民院士、上海科技大学童夏静教授、浙江大学医学院附属第四医院张永明和赵国华教授、香港城市大学胡志涛教授等人提供的大力支持与帮助。该研究受到国家科技部科技创新2030-“脑科学与类脑研究”重大项目、国家自然科学基金、浙江省自然科学基金等资助，得到浙江大学医学院公共技术平台的大力支持。

1. Nagai et al., Behaviorally consequential astrocytic regulation of neural circuits. Neuron (2021)109, 576-596.

2. Cheng et al., Phasic/tonic glial GABA differentially transduce for olfactory adaptation and neuronal aging, Neuron (2024)112, https://doi.org/10.1016/j.neuron.2024.02.006.

3. Duan et al. Sensory glia detect repulsive odorant and drive olfactory adaptation. Neuron (2020)108,707-721.

 来源：康利军课题组

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